生物医学导管表面抗菌策略的最新进展外文翻译资料

 2022-08-04 21:27:54

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生物医学导管表面抗菌策略的最新进展

摘要；作为最常见的医院获得性感染之一，由微生物定植引起的导管相关感染（CRI）导致患者的发病率和死亡率增加以及医务人员的生命危险。在这种情况下，已经进行了各种努力来设计功能材料以限制细菌定植和生物膜形成。在这篇综述中，我们集中于用于预防CRI的生物医用导管表面修饰策略的最新进展。列出了用于评估改良导管性能的测试。还概述了生物医学导管表面抗菌策略的未来前景。

  1. 简介

医疗设备，特别是导管，作为现代医学的组成部分，极大地提高了预防，治疗和缓解疾病的医疗质量。由于微创手术，心血管疾病，糖尿病和泌尿系统疾病病例的增加，对医用导管的需求正在增加。最近，各种导管已在医院中广泛使用，以减轻尿retention留，采集血液，运输营养物质和透析血液中的废物。根据报告，每年插入的导尿管超过3000万支，血管内（IV）导尿管1.5亿支，导尿管的患者占总住院治疗的15％至20％。1–3然而，微生物在导管上的附着和定植引入了局部和全身感染的风险。在这种情况下，由于导管的广泛应用，导管相关的感染（CRI）已成为一个不可忽视的问题。临床上，导管相关性尿路感染（CAUTI）和导管相关性血流感染（CRBSI）是最常见的临床并发症。4,5作为开放的导管引流系统，留置导尿管可以绕过宿主的自然防御机制，并为细菌从环境和皮肤到在导管上定居提供途径。因此，患者很容易被导管上的这些细菌感染。6根据疾病控制和预防中心（CDC）的国家医疗安全网络（NHSN）的数据，每年尿路感染（UTI）导致超过560 000 HAI和约13000死亡，7和UTI的成本在1.6美元之间在美国每年有35亿美元和35亿美元。8,9病原体在导尿管上的侵袭和定植会导致CAUTI，导致2.3％的死亡率。9对于长期导管插入术，表面的结皮也是主要并发症之一。10脲酶阳性生物附着并定居在导管表面，导致结壳。引起导管感染的病原体可导致尿液pH值升高，因为病原体释放的尿素酶在形成生物膜时会水解尿素。在那之后，晶体的形成以及磷酸钙和磷酸镁的沉淀是由碱性介质引起的。在这种情况下，结晶生物膜包裹导管表面并阻塞导管。结壳还有助于表面上的微生物群落。由于晶体在导管上的沉积，可能导致严重的并发症，例如肾盂肾炎和败血病。11

通常，CRBSI与CVC的应用有关。重症监护病房（ICU）发生了约80,000起与CVC相关的血液感染，这些感染导致了12-25％的死亡率。2一些证据表明，腔内感染主要发生在短期CVC（lt;15至20天）中，而腔内感染的发生时间更长。12,13在两种情况下，细菌都会在导管表面附着并形成生物膜，这有助于CRBSI的发展。同时，当将导管插入血流时，蛋白质和细胞的吸附开始，这导致在导管表面形成复杂的血栓。14形成的血栓可充当微生物粘附的锚点。15有多种可能导致CRBSI的途径，例如：（1）被污染的导管可将病原体引入血液，（2）插入导管时手可将病原体引入，（3）皮肤生物可在插入过程中进入导管等等。16

细菌在表面上的附着和定植通常会导致生物膜的形成，并且这一旦在导管内就导致了使用留置医疗设备的主要障碍。细菌可以通过与材料表面的各种相互作用（例如疏水和静电相互作用以及范德华力）粘附在材料上。17生物膜的发展有五个阶段：（1）微生物的初始附着；（2）不可逆的粘附；（3）小菌落的形成；（4）生物膜的成熟；以及（5）分离和分散生物膜。18在第一阶段，浮游细菌被运输到生物界面，并受到布朗运动和重力以及弱范德华力，静电，氢键，偶极子和疏水性相互作用引起的可逆粘附的驱动。在此阶段，营养特性，pH和离子强度会影响细菌的附着。在第二阶段，通过细菌和表面之间的特定化学反应，细菌与材料之间的附着力增强，并且发生不可逆的分子桥连。在集落形成的第三阶段，细胞信号分子和群体感应是细胞间通讯的介质。细菌开始分裂并制造细胞外聚合物（EPS），诱导细菌聚集并稳定生物膜。通常，生物膜在第四阶段是“成熟的”。在本文中，相对复杂和协调的菌落类型似乎改善了代谢产物。最后，生物膜开始分解并释放浮游细胞，然后形成上述循环。一旦形成生物膜，就很难完全消除细菌。17,19,20

生物膜为生物膜中的细菌提供了针对抗生素和其他有毒物质的保护屏障，例如，生物膜中的细菌所能承受的抗生素剂量是浮游细菌的1000倍。21此外，生物膜还可以帮助细菌逃避和欺骗人类的免疫反应。附着在导管表面的细菌可能会限制器械的使用寿命；它们还会因插入导管而成为感染的危险因素，并增加成本，甚至导致死亡。22,23在这种情况下，开发和设计抑制细菌定植的导管就变得极为重要。尽管从不同的角度已经有许多关于修饰导管以抑制细菌感染的策略的评论，[ 10,11]但仍有一些报告建议了详细评估修饰导管性能所需的方法和技术。在这次审查中，我们总结了生物医学导管表面抗菌战略的最新进展，并评估修改导管的性能所需的测试上市，其中包括表面特性，和导管的特性在体外和体内。我们希望这次审查会激发研究人员提出更好的策略。

2、表面抗菌策略

由于导管通常为细菌定殖提供一个表面，并在将其插入体内时增加感染的风险，因此已经开发出系统的导管更换或导管的材料选择以最小化CRI。但是，更换导管会导致患者不适并增加治疗费用，并且非特异性蛋白质吸附仍会触发长期导管上细菌的定植。近年来，研究人员发现，构建抗菌表面以防止细菌附着和定植是减少细菌相关感染发生的有效方法。与批量改性相比，表面改性是赋予器械抗菌特性的更直接策略。24

2.1 表面化学改性

共价键合是赋予材料表面多种特性的广泛方法，这是由于其有效的抗菌效果而不会造成二次环境污染，并且在高剪切应力环境下具有出色的稳定性。在导管上构造聚合物刷和水凝胶层是防止病原体定殖的常见策略。

2.1.1 聚合物刷涂料

嫁接方法通常分为两大类：“嫁接至”和“嫁接自”。25近年来，各种各样的受控聚合技术，例如原子转移自由基聚合（ATRP）26和可逆加成-断裂链转移聚合（RAFT），已广泛应用于表面引发的聚合中。27此外，为了控制表面引发的聚合反应，引入了各种各样的引发剂，以促进在不同材料表面上进行改性的进展，包括硅，金属，聚合物等。

由于在接枝方法中使用了各种接枝技术和不同的单体，因此可以赋予表面聚合物刷许多的特性。在这种情况下，已经使用聚合物刷来减少导管的感染。例如，已经将亲水性聚合物12，28和两性离子聚合物14，29引入到表面上，以提高导管的防污能力，以限制细胞和蛋白质在其表面上的附着。30，31它们都可以形成水合层，作为抑制蛋白质，血小板和细菌粘附的屏障。亲水性聚合物可由于亲水基团（例如羟基，羧基和羰基）而通过氢键与水分子结合。两性离子聚合物由于其聚合物链上的阴离子和阳离子基团，可以通过静电相互作用与水相互作用。32 激活导管表面并构造防污聚合物刷。他们将周边插入的中央导管（PICC）浸入叔溶液中-丁基过氧2-乙基己基碳酸酯（TBEC），然后从氧化还原聚合过程中接枝。这样，PICC的内表面和外表面都用聚合的磺基甜菜碱（polySB）改性。与其他水结合性聚合物相比，polySB的氧化稳定性更好，适合长期使用。改良的导管显着减少了血栓形成和微生物粘附。14

这些聚合物刷可以抑制蛋白质和细胞的吸附，但不能杀死细菌。细菌最终将沉积并形成生物膜。因此，在导管表面上构造抗菌聚合物刷仍然很重要。抗菌肽（AMPs）具有广泛的活性谱和低细胞毒性，是一种有前途的抗生素替代品。此外，AMPs可以通过破坏细胞膜杀死细菌，从而降低了微生物耐受性的发展速度。33AMP可以通过共价Si–O–Si键直接固定在硅胶表面，这些肽接枝的导管可在1小时内杀死92％的细菌。34单步治疗技术可作为一种安全的治疗方法，可用于修改各种类型的导管。因此，该策略适用于商业化批量生产。35AMPs也固定在具有丰富反应基团的聚合物刷上，以避免表面浓度不足。36，37 AMP可以与聚（丙烯酸）电刷结合。38所得的表面在生理条件下是稳定的，并且对各种组织细胞表现出良好的生物相容性。固定在AMP上的表面可以感觉到细菌粘附并有效杀死附着的细菌。但是，细菌碎片的积聚和蛋白质的吸附仍然会缩短导管的寿命。因此，研究人员正在关注具有防污和抗菌能力的双重功能材料。Li等。以AMP和聚乙二醇为基础，设计合成了具有抗菌和防污性能的二嵌段两亲性分子。将该共聚物进一步接枝到管的表面上，并形成具有优异性能的涂层。在基于共聚物形成的涂层中，观察到了对病原菌的杰出的杀菌性能以及降低蛋白质和血小板吸收的出色的防污性能。39此外，带有AMP的聚合物刷可以构造为导管上的自适应抗菌表面40，也可以制成具有防污和抗菌特性的涂层。41例如，Xu等结合了防污，杀菌和血液相容特性的聚合物刷。该涂层显示出优异的抗菌能力，并且可以抑制细菌碎片在表面上的积聚。41

2.1.2 水凝胶涂料

由于与组织类似的机械和化学特性，设备上的水凝胶涂层可提供生物相容性，极滑的界面并减少异物响应。13根据Zhao等人的评论，水凝胶与底物之间的粘附机制分为四种类型：（a）物理附着，（b）共价锚定，（c）界面互穿和（d）机械互锁。13物理附着的水凝胶涂层由于其简单的附着和分离作用，已被用作商业产品，例如超声水凝胶垫。然而，由于低的界面韧性和低的粘附性，物理附着的水凝胶涂层仅适用于短期应用。42共价锚定的水凝胶涂料具有共价锚固性，这些涂料可用于相对长期的应用，并且它们可以提供重要的功能，例如防污和药物传递功能。43在水凝胶-固体界面的两个聚合物网络之间，在分子水平上的缠结可形成界面互穿的水凝胶涂层。基于这种机制，Yang等。通过将缝合聚合物相互渗透到两种水凝胶中，在分子尺度上将两个湿润材料的聚合物网络（如缝线）缝合在一起。44机械互锁的水凝胶涂层通常在机器的粗糙且多孔的表面上形成。它们可以改善机器的界面面积，并在微尺度上引起许多锁定的卡扣配合。45，46

由于沿着结构的极性和亲水性功能，导管上的水凝胶涂层可提供柔软和光滑的表面，这可导致水中的高度水化。47，48在这种情况下，带有水凝胶涂层的导管可以减少对尿道粘膜的损害。10 Zhao和他的团队报道了一种界面互穿的水凝胶涂层，具有低摩擦，防污和铁传导的特性。在这项工作中，所得的5–25mu;m厚度的水凝胶皮肤表现出类似组织的柔软度（杨氏模量：30 kPa）和机械坚固性。水凝胶皮肤可以适应各种材料的各种复杂和精细的几何形状，包括起搏器，Foley导管和游泳机器人。49此外，水凝胶可以封装抗生素28或银50以阻止细菌粘附和导管上生物膜的发育。另外，已经报道了用于导尿管的新型感染响应涂层。Milo等。报道了用于导尿管的双层pH响应水凝胶表面涂层。50该双层系统由下层聚乙烯醇层和上层pH响应聚合物组成，下层聚乙烯醇层含有自淬灭染料羧荧光素。当由于尿液中的尿酸杆菌引起尿液pH值升高时，由聚（甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸）组成的触发层将溶胀并释放出染料，从而产生视觉上的颜色变化。感染。这样，导管可以提供堵塞的预警。

2.2 物理吸附

尽管化学修饰策略表现出出色的设计抗菌导管以减少相关感染的能力，但是物理方法由于其易于构造和低成本等优点而仍引起研究人员的注意。更重要的是，通过物理策略功能化的导管已经商业化，例如，将硅酮与抗菌素的浸渍已经商业化用于神经外科手术。52通常，可以通过在导管上直接浸渍和/或沉积抗菌剂来对导管进行改造。抗菌剂可通过非共价相互作用沉积在导管表面53在表面和试剂之间的相互作用，例如静电相互作用54和疏水相互作用。55

将抗生素和其他抗微生物剂浸渍到导管中也提供了使导管功能化的有效策略。当导管浸入药物溶液中时会膨胀，这样导管就可以封装药物。随后，药物的溶剂将蒸发，并且可以获得浸有药物的导管。有多种可以封装到导管中的抗菌剂，包括抗生素，金纳米颗粒，56酶，56NO供体，57，58噬菌体，59Fisher等。报道了通过此过程将抗菌剂浸渍到Foley导管中。60他们将导管浸入含有利福平，三氯生和司帕沙星的复杂溶液中，然后除去溶剂并干燥。在溶剂蒸发并且药物均匀地分布在整个导管中之后，导管可以恢复到其先前的尺寸。

2.3 超疏水和光滑的表面

抗粘涂层通常用于防止蛋白质和细菌的吸附，因为导管上的蛋白质吸附也可以促进细菌定植。4与疏水性防粘涂料不同，超疏水性涂料基于极高的憎水性而起作用。超疏水表面是指具有微观/纳米形态的表面。这些表面的水接触角可以达到150°，滑动角小于10°。61由固体形成的特征接触角可以量化表面的润湿性，例如，当接触角大于90°时，该表面

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