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非共价“水上”可循环有机
叔胺衍生的离子液体支撑的方酰胺的催化剂
摘要：从可用的前体合成手性叔胺衍生的离子液体支撑的方酰胺，并在水存在下作为beta;-二羰基化合物对alpha;-硝基烯烃的非对称迈克尔加成的有效的有机催化剂。 相应的迈克尔加合物在提出的条件下以几乎定量的产率产生，具有高的对映选择性（高达99％ee）。药学上重要的手性beta;-氨基酸和抗惊厥普瑞巴林的前体是方便地使用开发的“水上”方案制备的。 该催化剂易于回收和可再利用超过30次，而催化反应活性和选择性显着降低。
关键词：不对称催化，载体有机催化剂，方瓶酰胺，迈克尔反应，水，生物活性化合物。
介绍
现代不对称催化的主要和不断增长的趋势是双功能有机催化剂的应用，其通过在相应过渡态下通过一些共价和/或氢键的协调立体选择性形式活化试剂。在这些催化剂中，特殊位置属于双官能叔胺衍生的方酸酰胺。催化剂的特性是掺入的叔胺和方酰胺片段不与过渡态的试剂形成共价键，并分别在催化反应中作为强大的H-受体或H-供体。这些催化剂可用于非对称迈克尔反应，这是有机化合物中对映体选择性C-C键形成的最方便的方法之一。特别地，它们有效促进1,3-二羰基化合物向alpha;-硝基烯烃的共轭添加，得到对映异构体富集的硝基羰基化合物，天然化合物类似物的有价值的前体和活性药物成分（phenibut，paroxetin，巴氯芬，咯利普兰，普瑞巴林等） 。然而，用作合成叔胺基方酰胺的结构单元的手性二胺和二烷基方酸是相当昂贵的。因此，这些催化剂的支持的可回收形式对于药学中的商业应用是非常需要的。
鉴于这一需求，最近已经合成了通过间隔基团连接到有机（聚苯乙烯）或有机 - 无机（咪唑鎓系混合二氧化硅）聚合物上的叔胺衍生的方酰胺I-III（图1）。用1,2-二氨基环己烷单元改性的聚苯乙烯Ia 7a，b和Ib，7c和聚苯乙烯支持的外 - 奎宁（epi-quinidine）衍生物II有效催化1,3-二羰基与beta;-二硝基苯乙烯衍生物在二氯甲烷中的不对称反应。有趣的是，在与咪唑鎓基有机 - 无机杂化二氧化硅连接的辛可宁取代的方解酰胺III存在下，尽管水与H的可能干扰，这些反应在水溶液（盐水）中具有优异的对映体选择性，显着更快地进行通过在相应的过渡态建立并联的非选择性氢键来形成催化剂。此外，非均相催化剂III被证明是有用的，因为其在相同反应中循环8次的能力仅略微降低了产物的活性和对映体富集。作者认为，该反应中的咪唑鎓官能团作为相转移催化剂大大提高了催化转化效率。值得注意的是，尽管在水介质中涉及共价键合活化（烯胺或亚胺催化）的许多有机催化反应已经被开发出来，但在水存在下，存在氢键促进的不对称催化的很多实例。在这些情况下，立体选择性氢键被并入H键合催化剂如烷基，芳基或二氧化硅聚合物（在化合物III的情况下）的疏水性结构片段保护，其使活化的复合物和水的接触表面积最小化。此外，与有机溶剂（所谓的“在水”反应）相比，浓缩的有机相（胶束）的疏水水合可显着加速反应速率。
图1.研究策略
在这些结果的基础上，我们假设是否可以通过将叔胺衍生的方瓶直接标记到由咪唑鎓阳离子和疏水性氟化阴离子组成的两亲离子对而没有镇流器的情况下，在“水上”的非共价有机催化下进行疏水扩增二氧化硅聚合物的帮助。离子基团负载催化剂，也可回收利用，具有比相应的聚合物低得多的分子量和每质量单位的更好的负载能力。通过优化离子对组分（特别是阴离子疏水性的增加可以显着提高在催化不对称“水上”反应中标记的离子基团的相应有机催化剂的性能），它们的性质容易调节。此外，在这里通过常规的MS方法可以容易地跟踪在催化反应期间产生的中间体和副产物。据我们所知，带有方酰胺单元的离子液体负载型H键有机催化剂尚未有报道。
结果与讨论
为了验证这一假设，我们开发了一种合成叔胺衍生的负载型方酰胺催化剂的新方法，其基于使用适于进一步改性的带有直链或环状羟烷基的环己烷-1,2-二胺衍生物， 作为关键前兆。 线性前体3a由修饰的文献程序由Cbz保护的（1R，2R） - 环己烷-1,2-二胺1制备（实验细节参见支持信息）。 通过在NaBH（OAc）3存在下用（R，R）-1还原胺化原位制备的二醛2，然后在回流的盐酸中进行胺化产物脱保护来制备新的4-羟基哌啶衍生物3b（方案1）。 以类似的方式从（S，S）-1制备具有相反（S）构型的立体中心的化合物ent-3b。
方案1.合成关键中间体3a和3b
化合物3a和3b通过与方酰胺4缩合转化成离子液体负载的催化剂7a和7b，然后通过DCC / DMAP促进相应的酰胺5a，b中的羟基与5-溴戊酸的酯化反应。 催化剂7a和7b通过在完全条件下用溴化物6a，b进行N-烷基化的1-甲基咪唑合成78-81％的总收率，然后在一级烷基化产物7a-Br和7b-Br中交换亲水性溴阴离子， 疏水PF 6 - 阴离子。 烷基化/阴离子交换步骤可以单独进行或作为一锅法进行，而不需要纯化中间体7a-Br和7b-Br（方案2）。以类似方式从ent-3b制备对映体催化剂ent-7b 详细的综合程序见支持信息）。
方案2.支持的催化剂7a，7b和7b-Br的合成
首先，我们检查了在环境温度下在乙酰丙酮8a向beta;-硝基苯乙烯9a的不对称共轭加成中的载体催化剂7a和7b（10mol％）（表1）。使用任一种催化剂，该反应在甲苯介质（条目1和2）中以几乎定量的产率提供加成物10a与立体中心（X射线数据）的（R）构型。然而，在7b促进反应（90％对71％ee）中，产物10a的对映异构体富集明显更高。催化剂7b在不同极性或纯净条件下的有机溶剂中表现相当好，在3小时内，以90-99％的产率获得10a，对映选择性为83-96％ee（条目3-9）。在起始化合物的完全转化发生得更快（le;30分钟）（条目10和11）的水环境中，其催化活性进一步改善。此外，在纯水（100当量，条目11）中，其中催化剂7b几乎不溶于在有机物中的10a的对映体纯度显着更高（98％ee）
溶剂或盐水。不含离子基团的立体中心和方酰胺前体6b附近的哌啶单元的负载催化剂7a也在水的存在下催化模型反应。然而，它们在水性条件下表现出较差的活性和立体控制水平（条目12和13）。最令人惊奇的是，与疏水性六氟磷酸盐7b相反，水溶性溴化物7b-Br在模型反应中提供了几乎外消旋加成物10a（条目14）。结果证明离子基团和“刚性”哌啶部分在水性环境中的立体声诱导过程中起重要作用。反应温度（0℃，入口15）或水量（50当量，入口16）的降低对对映体选择性产生负面影响。重要的是，尽管以更长的反应时间和稍低的对映选择性为代价（条目17-19）可以将最有希望的催化剂7b的负载降低至5mol％，1mol％或甚至0.1mol％。在优化的“在水”条件下（条目20），在催化剂ent-7b存在下，还以高对映选择性方式成功地合成了对映异构体加合物ent-10。
表1.化合物8a和9aa之间的模型反应条件的优化
所有反应均以8a（24.0mg，0.25mmol），9a（18.0mg，0.12mmol），相应的催化剂（10mol％）和有机溶剂（200mu;L）或H 2 O（盐水）（220mu;L， 12 mmol）。 硅胶快速色谱法分离产物。 cHPLC数据（Chiralpak AD-H，正己烷：i-PrOH = 95：5; 220nm，流速= 1.0mL / min，t R（S）= 13.63min，t R（R）= 18.48min（主要） 反应在0℃下进行。 e在110mol（6mmol）H 2 O.fData存在下，反应5mol％7b。 g数据为1 mol％7b。 hData为0.1 mol％7b。
在水（100当量）存在下，在芳环中带有电子发射或吸电子基团的各种beta;-硝基苯乙烯9a-9m与乙酰丙酮8a对映选择性地反应（83-98％ee），以在90-99中提供相应的迈克尔加合物％产量（表2，条目1-9）。杂芳族（9j）和支链脂族（9k）alpha;-硝基烯烃也出现了接近成分，其接近定量产率适合于生产手性gamma;-硝基酮10j和10k，对映选择性高达99％ee（条目10和11）。长链硝基烯烃9l和9m在催化反应中表现出较低的活性：需要较长时间（16-18小时）以获得相应产物10l和10m的高产率（条目12和13）。具有两个共轭双键的更具挑战性的底物9n和9o在水存在下区域选择性地反应，并提供对映异构体富集（79-83％ee）1,2-加合物10n和10o（条目14和15）。此外，开发的方法允许分别具有高对映体纯度的二茂铁和氰胺结构单元的有效合成硝基苯乙烯衍生物10p和10q（条目16和17）。基于化合物10a的X射线数据，将绝对（R） - 构型分配给化合物10b-10j（R =芳基或杂芳基）和（S） - 构型至gamma;-硝基酮10k（R = i-Bu）以及其具体旋光度与报告数据的相似性。化合物101-10o（R =烷基或链烯基）和（R） - 构型相同的（S）构型，通过类推到目前为止未知的有机金属衍生物10p和10q。
表2. 7b在alpha;存在下的8a对alpha;-亚硝基烯烃-9a-9m的不对称加成a
除此之外，所有反应在环境温度下进行8a（24.0mg，0.25mmol），9（0.12mmol），催化剂7b（9.7mg，0.012mmol）和H 2 O（220mu;L，12mmol）。 b反应时间取决于硝基烯烃9的反应性（TLC监测）。 硅胶快速色谱法分离产物。 d HPLC数据（Chiralpak AD-H）。 e用8a（1.30g，13.4mmol），9a（1.00g，6.70mmol），7b（55.0mg，0.06mmol）和H 2 O（12mL）进行反应。
富烯基=
肉豆蔻基=
该程序很容易扩展。 在1摩尔％催化剂7b存在下进行的缩放实验提供了1.60g对映体富集（94％ee）加合物10a的样品，以单一批次为96％的产率，尽管以反应时间增加为代价（条目1）。
所开发的催化方法的范围不受乙酰丙酮供体（8a）的限制。丙烯腈（11a）和丙二酸二甲酯（11b）容易与alpha;-硝基烯烃9a和9k反应，以高产率提供相应的迈克尔加合物13a-13c，具有中等到优异的对映体选择性（表3，条目1-3）。此外，beta;-酮酯11c和12与beta;-硝基苯乙烯（9a）在水性环境中的反应产生对映异构体富集的gamma;-硝基酯13d和14.这些反应的脱盐选择性取决于供体结构：对于乙酰乙酸甲酯（11c）以对映选择性方式（条目4）产生非对映异构产物13d的等摩尔混合物，而更多的空间位阻环状酮酯12产生具有非常高的非对映体（dr 99：1）和对映体选择性（97％）的迈克尔加合物14的反式异构体， ee）（条目5）。基于其1 H NMR和比旋光度[（S））的比较，将绝对构型分配给制备的（R）1 - （（S）-2-硝基-1-苯基乙基）-2-氧代环己烷甲酸乙酯（14）对于对映体化合物ent-14（[alpha;] 25 D，-91.5（c 1.0，CHCl 3，99％ee））的相应数据，alpha;] 25 D， 90.1（c 1.0，CHCl 3，97％ee）。
表3.7a-11c或12在水中存在下对alpha;-硝基烯烃9的催化不对称加成
除此之外，所有反应在环境温度下进行9（0.12mmol），11或12（0.25mmol），催化剂7b（9.7mg，0.012mmol）和H 2 O（220mu;L，12mmol）。 硅胶快速色谱法分离产物。 1 H NMR数据。 d HPLC数据（Chiralpak AD-H）。
离子液体催化剂7b，难溶于水，可以通过简单的操作从反应混合物中回收，并在相同或相似的反应中再循环11次以上。一旦8a和9a之间的反应完成，用乙醚从产生的水悬浮液中提取产物10a。然后将新鲜水和起始化合物8a和9a加入到残余物中，并以几乎相同的收率和立体选择性再次进行反应（图2，循环1-5）。此外，催化剂7b的回收样品似乎适用于通过化合物11b和9k之间的“在水”反应，迈克尔加合物13c的不对称合成，其在四个连续的反应循环中保持优异的生产率和立体感应（循环6-9）。之后，相同的多用催化剂7b可以有效地进行乙酰丙酮8a与beta;-硝基苯乙烯9a（循环10）和alpha;-硝基烯烃9k（周期11）的不对称反应，得到相应的迈克尔加合物10a和10k。这些实验中产物产量有所降低可归因于在多次后处理中，细微悬浮的催化剂逐渐“浸出”到有机相（通过溶解或机械转移）（第11次回收后的质量损失为〜15-20％ ）。
图2.催化剂7b在不同的不对称迈克尔反应中的可循环性。 循环1-5和10，8a和9a之间的反应（每个循环0.5小时）; 循环6-9，11b和9k之间的反应（每个循环10小时）; 周期11，8a和9k之间的反应（3小时以上）。
为了最小化催化剂7b的损失，我们用更疏水的二乙醚/正己烷（8:2v / v）溶剂系统代替纯Et 2 O，以从非均相反应混合物中提取在化合物8a和9a之间的模拟反应中产生的加合物10a 。该修改允许超过30次循环使用7b，而对转化率或对映选择性值没有明显的影响（图3）。值得注意的是，30倍使用的催化剂7b的HRMS与新制备的样品的相应光谱相似（参见支持信息）。开发的催化剂在水性环境中表现出意想不到的高活性：在30次连续回收实验中获得近90％的转化率，其中每个循环的反应时间减少到10分钟。此外，新鲜和30倍使用的催化剂样品在实验中表现出相似的催化活性，其中在3分钟时间段（第一次循环中为67％，第31次循环中为64％）测量转化率，这是其可持续性的有力证据在“在水”条件下（见支持信息）。虽然回收次数仍然低于聚合物支持的Cinchona生物碱衍生物在有机溶剂中进行去对称（300次循环）和对映选择性alpha;-胺化（100次循环）反应的结果清楚地表明了稳定性和潜在的商业可用性水相容性H键合催化剂7b。
图3.在一系列共轭加成8a至9a中的反应时间（每个循
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